Chiến dịch của trò chơi tiếp nối câu chuyện của Call of Duty: Black Ops và lấy bối cảnh vào cuối những năm 1980 và 2025. Trong những năm 1980, người chơi điều khiển Alex Mason và Frank Woods, hai nhân vật chính của Black Ops, trong khi vào năm 2025, người chơi điều khiển của con trai của Alex Mason, David Mason (mật danh "Section"). Cả hai khoảng thời gian đều liên quan đến việc các nhân vật truy đuổi Raul Menendez, một trùm ma túy người Nicaragua, kẻ chịu trách nhiệm bắt cóc Woods vào những năm 80 và sau đó châm ngòi cho Chiến tranh Lạnh thứ hai vào năm 2025. Chiến dịch có lối chơi phi tuyến tính.

Mở đầu trò chơi: Đội của Section đột nhập vào nơi có tên "The Vault" để tìm Menendez, cả đội đã tìm ở tất cả phòng trừ phòng của nhân vật Frank Woods khi Section hỏi: "Raul Menendez đã từng ở đây chưa?" Woods đưa cho anh mặt dây chuyền mà Menendez đã đưa cho ông lúc trước, Sau khi Section cầm nó lên thì anh ta liền nhớ được một chút những gì anh đã chứng kiến khi còn nhỏ. Thế rồi Woods giải thích cho mọi người trong phòng rằng: "Alex Mason đã rất ổn ở Alaska nhưng Hudson lại tới". Section nhớ lại lúc anh đang trèo cây cùng bố của anh ấy (Alex Mason), Hudson và Trung tá North tới và bảo: "Frank Woods và nhóm của ông đã biến mất khi đang tìm cách ngăn vụ buôn lậu vũ khí ở Angola". CIA từ chối hành động vì không muốn đụng độ trực tiếp với quân Nga và Cuba đang giúp đỡ lực lượng MPLA chống lại UNITA, nhưng Hudson hy vọng có thể giải cứu bất kỳ người nào sống sót. Mặc dù đã hứa với con trai rằng sẽ không quay lại với quân đội nữa nhưng Mason vẫn quyết định quay lại để cứu người bạn cũ.

Mở đầu nhiệm vụ là cảnh Mason cố cứu một đồng đội đang bị thiêu trong một chiếc xe bọc thép bị bắn cháy, nhưng vô ích. Jonas Savimbi tới và xốc lại tinh thần cho Mason. Sau khi đẩy lui được quân địch, Savimbi cho Mason và Hudson biết Woods đang bị giam trên một chiếc xà lan chở hàng trên sông Okavango. Quay lại "the Vault", Woods kể rằng sau khi ông lao mình vào Lev Kravchenko vừa rút dây chùm lựu đạn, hắn tỉnh lại trước và tống ông vào Hỏa Lò. Sáu tháng sau, ông được chuyển sang Đà Nẵng và tìm được cơ hội vượt ngục.

Quay lại câu chuyện của Alex. Sau khi cứu được Woods, Mason tìm đến tháp liên lạc để gọi Savimbi. Tại đây anh lần đầu chạm trán Raul Menendez, hiện đang liên lạc cho các cố vấn quân sự Nga và Cuba. Bị chĩa súng vào đầu, Menendez đáp trả bằng cách phá hỏng đài. Nhân lúc một nhóm quân Cuba vào phòng và tình cờ thấy sự việc, hắn rút chốt lựu đạn để buộc anh thả hắn. Nhưng trước khi hắn kịp đâm anh, Mason bắn trúng mắt phải hắn và chạy thoát khi lựu đạn nổ. Hết cách, Mason và Hudson phải vừa dìu Woods rút lui vừa cản địch truy đuổi. Sau cùng, bộ ba được Savimbi giải cứu. Sau đó, Mason, Woods và Hudson bắt đầu theo dõi Menendez, một tay buôn vũ khí cho các cuộc xung đột ở Cuba, Angola và Afghanistan. CIA sau đó đã cử ba người và đặc vụ Trung Quốc Tian Zhao giúp Mujahideen chống lại quân Liên Xô đang tấn công Afghanistan, nhằm đổi lấy thông tin về Menendez. Họ tình cờ phát hiện chỉ huy quân Liên Xô chính là Kravchenko và thẩm vấn hắn. Mệnh lệnh giết hắn của Viktor Reznov kích hoạt lại trong đầu Mason, và rồi hắn sẽ bị giết bởi Mason hoặc Woods. Nhưng Mujahideen trước đó đã câu kết với Menendez, sau đó đã phản bội Mason, Woods, Hudson và Zhao.

Trong khi tra hỏi Kravchenko, bạn có thể để Mason bắn Kravchenko. Hoặc bạn có thể ngăn không cho Mason giết Kravchenko, cho phép hắn khai ra chuyện Menendez có gián điệp trong CIA rồi bị Woods giết sau đó.

Sau khi siết cổ họ bất tỉnh, Mujahideen đã quăng họ ra một nơi nào đó trên sa mạc, để mặc họ chết trong vùng hoang dã Afghanistan cho đến khi họ được hai dân thường không xác định danh tính giải cứu. Mason thấy một người trong số đó trông như Reznov.

Nguồn gốc của lòng căm thù, và mong muốn chống Mỹ của Menendez cuối cùng cũng được tiết lộ vào thời điểm này. Em gái Josefina của hắn đã bị bỏng nặng do một vụ hỏa hoạn do một doanh nhân người Mỹ chủ mưu nhằm trục lợi bảo hiểm. CIA đã ám sát cha của Menendez sau khi ông này nổi lên thành trùm ma túy hàng đầu ở Managua. Về sau, khi bắt được Woods, Menendez đã tra tấn đội của anh đến chết hòng moi tin, nhưng không được gì nên đành bỏ anh vào côngtennơ đầy xác đồng đội. Nhận được séc 1 triệu đôla từ CIA, Tổng thống độc tài Manuel Noriega dẫn Mason, Woods và Woods cùng quân đội Panama đột kích vào khu nhà của Menendez ở Nicaragua.

Cùng lúc đó, trong khi Menendez đang chăm sóc Josefina, bỗng nhiên quân của Noriega đột kích, và sỉ nhục Josefina, làm hắn trong lúc tức giận đã giết tên sĩ quan. Hắn sau cùng bị gây mê và bị áp giải đến chỗ Noriega. Khi Menendez tỉnh dậy, nhân lúc CIA đi khỏi, Noriega giết người của chính mình rồi tháo còng cho anh. Menendez đánh ngất Noriega rồi cố gắng chạy về nhà của mình để cứu Josefina. Trên đường đi, hắn bị nhìn thấy từ xa bởi Mason, Woods và Hudson. Nhờ thế bộ ba mới biết Noriega đã phản bội họ.

Cùng lúc Menendez tới nơi, anh ấy đã bị chặn lại bởi Hudson. Trong cơn tức giận vì Menendez đã tra tấn anh, Woods cố bắn hắn nhưng bị Mason cản. Woods cụng đầu Mason rồi ném lựu đạn. Cả Mason lẫn Menendez không cản được quả lựu đạn nảy vào trong phòng của Josefina, vô tình giết chết cô, nhưng CIA khi ấy tưởng Menendez cũng đã bỏ mạng.

Sau khi âm mưu với Noriega để làm giả cái chết của mình, Menendez lại trốn được khỏi Mason và Woods một lần nữa trong cuộc xâm lược Panama của người Mỹ. Nhờ Noriega và các đặc vụ ngầm trong CIA, Menendez bắt cóc Hudson và hai cha con Mason, và bắt Hudson phải lừa Woods bắn Mason trước khi hắn bắn vỡ 2 đầu gối Woods. Sau khi tiết lộ động cơ là để trả thù cho cái chết của em gái mình, hắn quyết định giết thêm một người. Hudson tự nhận cái chết và bị Menendez bắn vỡ 2 đầu gối rồi bị cắt cổ bằng mặt dây chuyền của Josefina. Sau đó Menendez hứa sẽ trở lại với mặt dây chuyền để hoàn thành cuộc trả thù của mình. Sau vụ việc đó, Woods nhận nuôi David và che giấu sự thật cho đến ngày Menendez tái xuất.

Trong trường đoạn khi người chơi điều khiển Woods, nếu Kravchenko bị Woods giết, Woods sẽ nhớ lại lời cuối cùng của hắn. Và tùy vào lựa chọn của người chơi mà 1 trong 2 cái kết sau sẽ xảy ra ở cuối cốt truyện:

1. Bắn vào đầu Mason, giết chết anh ấy. Sau này Section sẽ cùng Woods viếng mộ cha và cho biết quyết định giải ngũ của mình. Woods cho rằng Mason cũng sẽ đồng tình.
2. Bắn vào bất cứ chỗ nào trên người Mason, TRỪ ĐẦU, đến khi anh ấy không cử động nữa. Trong một lần thăm Woods sau này, Section sẽ bất ngờ gặp lại cha mình đã đến đó trước.

Năm 2025, Menendez tái xuất với tư cách là nhà lãnh đạo ẩn danh của Cordis Die, một phong trào dân túy chủ chiến được hơn 2 tỷ người ủng hộ. Dẫu vậy, hắn bị chính phủ Mỹ coi là tên khủng bố nguy hiểm nhất thế giới kể từ Osama bin Laden. Tổ chức của ông ta thực hiện một cuộc tấn công mạng vào các sàn giao dịch chứng khoán Trung Quốc rồi đổ tội cho Nhà Trắng, buộc chính phủ Trung Quốc phải tận dụng ảnh hưởng kinh tế (máy bay không người lái tiên tiến được chế tạo bằng những nguyên tố đất hiếm chỉ có ở Trung Quốc) và châm ngòi cho Chiến tranh Lạnh thứ hai giữa NATO và Liên minh Phòng thủ Chiến lược do Trung Quốc đứng đầu do Zhao đứng đầu. Giám đốc FBI ra lệnh đánh sập mạng của Cordis Die, để rồi bị thiêu sống hai ngày sau. Section, hiện là Đại úy thuộc SEAL, dẫn đầu nỗ lực của Bộ Chỉ huy Tác chiến Đặc biệt Liên hợp của Mỹ (JSOC) để truy tìm Menendez. Họ biết rằng Menendez đang lên kế hoạch cho một cuộc tấn công mạng thứ hai cùng ngày em gái hắn suýt chết cháy, với hậu quả toàn cầu, phụ thuộc vào một siêu máy tính Celerium do nhà phát triển lừa đảo Chloe "Karma" Lynch thiết kế. Section và hai lính SEAL khác, Harper và Salazar, hoặc giải cứu Chloe bằng cách giết chết chỉ huy thứ hai của Menendez, DeFalco, hoặc để hắn trốn thoát. Nhiệm vụ "Lực lượng tấn công" "Cơ hội thứ hai" sẽ được mở khóa và phải được hoàn thành để giải cứu Chloe nếu điều sau xảy ra.

JSOC cuối cùng cũng bắt được Menendez ở Yemen với sự hỗ trợ của điệp viên CIA nằm vùng, Farid. Tuy nhiên, trước khi bị bắt, Menendez ra lệnh cho Farid giết Harper bị bắt. Farid sẽ bị Menendez xử tử nếu từ chối. Lực lượng Mỹ đưa Menendez lên tàu sân bay U.S.S. Barack Obama, do Đô đốc Briggs chỉ huy; tuy nhiên, Menendez đã trốn thoát với sự hỗ trợ của một gián điệp bên trong JSOC: Salazar. Sự phản bội của Salazar diễn ra như thế nào là yếu tố quyết định số phận của Chloe (nếu có mặt) và DeFalco (nếu còn sống). Nếu Farid còn sống tới lúc này thì anh sẽ cứu được Chloe và giết được DeFalco, nhưng đồng thời bị Salazar hoặc DeFalco giết. Menendez bắn chết hoặc bị thương Briggs (nếu người chơi chọn không làm gì thì Briggs sẽ bị Salazar đánh ngất) rồi đột nhập vào vệ tinh quân sự của Hoa Kỳ bằng sâu Celerium để giành quyền kiểm soát toàn bộ phi đội máy bay không người lái của họ. Sau đó, Salazar sẽ đầu hàng và chỉ bị bắt sống, hoặc bị Harper (nếu còn sống) giết chết. Tàu Obama sẽ được cứu bởi không quân Trung Quốc hoặc bị phá hủy (kéo theo cái chết của những người còn trên tàu) dựa trên việc liệu các nhiệm vụ của Lực lượng tấn công đã hoàn thành hay chưa và liệu Briggs có còn sống để kích hoạt hệ thống phòng thủ của con tàu hay không.

Bất chấp điều đó, Menendez sử dụng máy bay không người lái để tấn công Los Angeles trong cuộc họp của các nhà lãnh đạo G20, với hy vọng giết họ và gây ra hỗn loạn dân sự và kinh tế lan rộng. Với việc các máy bay không người lái cũng nhắm mục tiêu vào một số thành phố chiến lược khác trên khắp Hoa Kỳ và Trung Quốc, Section hộ tống Tổng thống Hoa Kỳ đến nơi an toàn trong một chiếc Cougar HE. JSOC về sau tìm được nguồn phát ở Haiti. Nhưng khi tới nơi, Section thấy Menendez phát sóng trực tiếp và tự hủy toàn bộ máy bay không người lái, giải thích rằng quân đội Mỹ giờ đã bị tê liệt và kêu gọi Cordis Die nổi dậy. Sau cùng, Menendez định chạy trốn bằng cách cải trang thành lính Mỹ, nhưng bị Section đuổi kịp rồi bị hành quyết hoặc bị bắt lại (người chơi lựa chọn).

a. Nếu Menendez bị giết, những người ủng hộ hắn, bị kích động bởi video được tải lên tự động của hắn, sẽ gây bạo loạn ở khắp nước Mỹ, trong đó có việc phóng hỏa Nhà Trắng. Đây là cái kết dẫn tới cốt truyện của Black Ops III.

b. Nếu Menendez bị bắt, tùy vào việc Chloe còn sống hay đã chết/bị giam mà sẽ dẫn dến một trong hai cái kết sau:

• Chloe còn sống: Cô phát hiện và ngăn chặn được kế hoạch vượt ngục của Menendez sử dụng sâu Celerium để ngắt điện nhà tù. Về sau, cô xuất hiện trên một chương trình truyền hình và giễu cợt hắn. Menendez thấy thế bực tức đập đầu liên tiếp vào màn hình tivi rồi cười nhạt.
• Chloe đã chết/bị giam: Menendez vượt ngục thành công. Hắn tìm đến The Vault, giết Woods như đã giết Hudson. Sau đó hắn đến mộ em gái mình, đào thi thể cô lên rồi tự thiêu. Ngoài ra sẽ không có cảnh Section gặp lại cha mình còn sống hay viếng mộ ông ấy.